Trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương ra đời năm 1925, Tô Ngọc Vân là sinh viên khóa 2 (1926 - 1931). Ngay từ thời còn là sinh viên, Tô Ngọc Vân đã có tranh trưng bày triển lãm bên cạnh những tác phẩm của Lê Phổ, Mai Trung Thứ, Vũ Cao Đàm – những tên tuổi lớn mà về sau đã làm rạng danh nền mỹ thuật Việt Nam trên đất Pháp. Đó là vào tháng 8 năm 1930 tại Sài Gòn, với các tác phẩm về phong cảnh khá ấn tượng. Báo Phụ nữ tân văn - số 71, ra ngày 25 tháng 9 năm 1930, có những lời đánh giá xác đáng: “Bức Ánh mặt trời của ông Vân có thể gọi là một bài ca tụng cái tài biến hoá của ánh mặt trời. Ta xem lại tranh Bụi chuối ngoài nắng cũng của ông Vân, lá chuối xanh, ánh nắng phản chiếu vào nhuộm thành màu vàng ối, mặt người rám nắng, mặt trời chiếu vào đã hoá ra hồng hồng pha trộn với sắc lửa. Một cảnh chói lọi mà vẫn dịu dàng, nhìn không chán mắt. Bức Trời dịu, được vẽ với bút pháp táo bạo, tự nhiên mà trên cả bức tranh hình như ta thấy có luồng không khí trong sạch, mát mẻ bao bọc cả xung quanh”. Ông hiệu trưởng người Pháp Victor Tardieu (1867 - 1937, vốn rất tiết kiệm lời khen, cũng đã từng khen ngợi Tô Ngọc Vân.
Những năm trên ghế nhà trường, ông tiếp nhận những kiến thức tạo hình mới với sự hăng say không biết mệt mỏi.
Phương pháp tạo hình mới, đặc biệt là chất liệu sơn dầu, có sức cuốn hút mạnh mẽ, bởi ông nhận thức nghệ thuật của môn này đã giúp diễn đạt được những tình cảm rạo rực, xao xuyến trong tâm hồn của nghệ sĩ đứng trước cảnh vật. Với Bức thư (1931), Tô Ngọc Vân đã tỏ thiện cảm với những cô gái lao động nền nã bên khung cửi qua những tình cảm kín đáo, đoan trang.
Đó là sự dè dặt của một khuynh hướng. Sau này Tô Ngọc Vân thể hiện sâu đậm hơn người phụ nữ với sự đồng cảm trân trọng. Đây là lúc họa sĩ vẽ nhiều về phong cảnh đẹp bằng sơn dầu như ánh Mặt trời, Bụi chuối ngoài nắng, Trời dịu...
Thành công của họa sĩ không chỉ ở trong nước mà còn góp phần mang tiếng nói của nghệ thuật Việt Nam đến với nhiều nước. Năm 1931, tranh sơn dầu Bức thư được tặng bằng danh dự ở Triển lãm hội họa Pháp và được thưởng huy chương vàng ở Triển lãm thuộc địa tại Paris.
Năm 1931, sau khi tốt nghiệp, ông cộng tác với báo Nhân loại, Phong hóa, Ngày nay và cuối cùng là Thanh Nghị với bút danh Tô Tử, Ái Mỹ. Năm 1935, ông được Pháp bổ dụng đi dạy học ở Phnôm Pênh (Campuchia). Ở đây, ngoài giờ giảng dạy, ông đi vẽ phong cảnh và sư sãi.

Năm 1938, Tô Ngọc Vân trở về Hà Nội dạy ở Trường trung học Bưởi. Đến năm 1939, ông là giảng viên Trường Cao đẳng mỹ thuật Đông Dương. Đề tài chủ yếu trong những sáng tác trước cách mạng của Tô Ngọc Vân là người đàn bà thành thị.
Từ tác phẩm Dưới bóng nắng vẽ người thiếu nữ mơ màng, với cái nhìn lơ đãng dưới hoa, nắng bên bờ ao, đến người thiếu nữ bâng khuâng - tranh Tô Ngọc Vân không gợi lên một chân dung nhân vật cụ thể, chỉ như biểu tượng về sự trong trắng, cao quý của người phụ nữ.

Kiệt tác "Thiếu nữ bên hoa huệ" được Tô Ngọc Vân sáng tác vào năm 1943, khi ông đang giảng dạy tại Trường cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương. "Thiếu nữ bên hoa huệ" mô tả cảnh một thiếu nữ mặc áo dài trắng đang nghiêng đầu một cách đầy duyên dáng, khơi gợi về phía lọ hoa huệ trắng. Hình dáng cô gái kết hợp với những chi tiết và màu sắc xung quanh tạo thành một hình khối giản dị, toát lên một nét buồn dịu nhẹ.

Với bố cục chặt chẽ, hoàn hảo, cách sử dụng màu điêu luyện, "Thiếu nữ bên hoa huệ" đã thể hiện được cái mềm mại gợi cảm ở đường cong trên đùi thiếu nữ và nhất là cách dùng dao gạt bớt lớp sơn phía trên để lộ ra lớp sơn hồng bên dưới tạo nên sắc ửng hồng trên má thiếu nữ… Ngay trong lần triển lãm đầu tiên tại Hà Nội, bức họa đã được nhiều người chú ý. Năm 1945, "Thiếu nữ bên hoa huệ" được trưng bày tại nhà Khai Trí Tiến Đức (Hà Nội) cùng với tranh của Nguyễn Đỗ Cung, Lê Văn Đệ… Bác Hồ đã đến xem triển lãm này.
Ở Tô Ngọc Vân, hội họa Tây Âu tuy đã đi vào lý trí nhưng lại thông qua tâm hồn dân tộc, chính điều này đã làm cho tranh sơn dầu của ông có màu sắc riêng, đạt đến độ ổn định. Ông đã sớm đoạt Huy chương Vàng- triển lãm thuộc địa tại Paris với bức sơn dầu "Bức thư". Tiếp theo đó là một loạt các sáng tác khác, cho đến nay đã thuộc vào kho báu nghệ thuật hội họa Việt Nam hiện đại: Thiếu nữ bên hoa sen, Thiếu nữ bên hoa huệ, Gia đình Việt Nam, Duới bóng nắng, Buổi trưa, Hai thiếu nữ và em bé...